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ラビットプレス+2月号


新型肺炎の病原体はコロナウイルス(イメージ:厚生労働省)

2019年12月、中国湖北省武漢市を中心に発生した新型コロナウイルス(2019-nCoV)が病原とみられる急性肺炎は、瞬く間に中国国内から世界中に拡大を続け、2月10日(本項執筆時点)WHO発表による感染者確認数は40,554人(うち中国国内40,171人、中国国家衛生保健委員会発表では2月11日現在42,638人、死者1,016人で、MERSによる死者858人を超えた)に上る。本誌が発行されるまで、まだひと月弱はあるから、パンデミック注1は避けられない状況である。

我が国においては、現時点(2月10日厚生労働省発表)で感染者26人(無症状病原体保有者3人含む)、死者は出ていない。政府は緊急対策として、当面の間、14日以内に湖北省における滞在歴がある外国人、湖北省発行の中国旅券を所持する外国人については、特段の事情がない限り、症状の有無にかかわらず、その入国を拒否している他、クルーズ船(外国航路巡航客船)の全土寄港禁止などの水際対策を行っている。
現時点で、このウイルスに特に有効な抗ウイルス薬などはなく、対症療法を行うのが当面の医療対策であり、(1)飛沫感染と(2)接触感染注2を避けるための対応を国民に呼びかけている。

注1(パンデミック:pandemic 英語)
何らかの病気、特に感染症が、ある国の中のそこかしこや、国境を越えて世界中で流行することである。流行は、その規模に応じて(1)エンデミック、(2)エピデミック、(3)パンデミックに分類され、パンデミックが最も規模の大きい感染拡大状態を指す。
(1)endemic エンデミック(地域流行)
特定の人々や特定の地域において、「regularly (ある程度の割合、ポツポツと)」見られる状態。地域的に狭い範囲に限定され、患者数も比較的少なく、拡大のスピードも比較的遅い状態。「流行」以前の段階。風土病もエンデミックの一種に当たる。
(2)epidemic エピデミック(流行)
特定のコミュニティ内で、特定の一時期、感染症が広がること。突発的に規模が拡大し、集団で発生することを特にアウトブレイクと呼ぶ。
(3)pandemic パンデミック(汎発流行)
流行の規模が大きくなり、国中や世界中で感染症が流行することで、WHOでは、ひとつ々の感染症のパンデミックの状況を6つのフェーズに分けて分類している。

出典:Weblio

注2
(1)飛沫感染
感染者の飛沫(くしゃみ、咳、唾 など)と一緒にウイルスが放出され、他者がそのウイルスを口や鼻から吸い込んで感染する。
※主な感染場所:学校や劇場、満員電車などの人が多く集まる場所
(2)接触感染
感染者がくしゃみや咳を手で押さえた後、その手で周りの物に触れるとウイルスが付く。他者がその物を触るとウイルスが手に付着し、その手で口や鼻を触って粘膜から感染する。
※主な感染場所:電車やバスのつり革、ドアノブ、スイッチなど

出典:厚生労働省


思った以上に飛ぶのです(イメージ)

新型肺炎のニュース報道が日増しに増大し、世界中を席巻する中で、アメリカ本土はインフルエンザによる感染拡大の恐怖に晒されている。
アメリカ疾病対策センター(CDC)によると、今年(2019から2020年)のインフルエンザシーズンは既に患者数が1900万人、死者数は1万人を超え、うち18万人が入院している(1月25日現在)。特に子どもの症状が深刻化するケースが多く、小児の死亡者数も過去にないペースで増えているという。国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)は、今年の流行は過去10年間で最悪の状況だとし、最も深刻だった2017~2018年の感染者数4500万人、死者数は6万1000人に並ぶ可能性があるとしている(日本経済新聞ニューヨーク支局)。

インフルエンザ(influenza)は、小児から成人、高齢者まですべての年齢層で起こるインフルエンザウイルスを病原とする気道感染症である。通常の「かぜ症候群」とは分けて考えなければならない「重篤化し易い疾患」である(国立感染症研究所)。
古代ギリシャの医者「ヒポクラテス(ヒッポクラテース:英語 Hippocrates 紀元前460年頃~紀元前370年頃)」の時代に、「突如として発生し、瞬く間に広がり、数ヶ月内に消え去る病…。」との記録(紀元前412年「ヒポクラテスとリヴイによる記述」)が残っている未だ人類が制圧できていない最大級の伝染病なのだ。
その流行が周期的に現われてくるところから、16世紀のイタリアの占星術家たちの間で天体や地球上の寒気の影響(influence:インフルエンツェ)によるものと考え、これがインフルエンザの語源であると言われている。


医学の父も知っていた?(イメージ)

本稿で採り上げた「令和の課題」は、平成の時代の出来事でも、積み残しの問題でもない、もっとずっと以前(地球上に生命が誕生するぐらいの時間)から存在し、形を変えながら生き続けてきた「細菌やウイルス注3」の話になるが、コンピュータ技術の超飛躍的な発達と医療技術、研究環境の急速な進歩が顕著だった平成の時代を経ても、人類が制御できなかった地球上最強のウィルスと言っても過言ではない、「インフルエンザ」完全制圧がこの時代に成し得ることが出来るのか、というロマンからである。
勿論、現在も進行形の新型コロナウイルスによるとみられる重症肺炎のことを二の次にするのではない。それは本編をお読み頂ければ自ずとお分かり頂けるものと信じている。

注3
細菌とウイルスは、どちらも人間に感染症を引き起こす微生物である。「感染症」とは、細菌やウイルスなどの病原体が体に入り増殖することによって、さまざまな症状をもたらす病気の総称である。ヒトに病気を起こすことがある細菌として、大腸菌、黄色ブドウ球菌、結核菌などが、ウイルスとして、インフルエンザウイルス、ノロウイルスなどがある。
細菌とウイルスは、その大きさ(細菌類の平均的大きさは0.1μm程度、ウイルスはその約50~100分の1程度)や増殖能力の有無などから違いを表すことが出来、決定的な違いが、細菌は生物である、ウイルスは生物ではない(断言できない)、という部分である。
細菌が「生物」である理由
・細胞を持つ
・栄養を摂取し、そこからエネルギーを生産している
・細胞分裂を繰り返すことによって生存・増殖も行っている
ウイルスが「生物」ではないとする理由
・細胞がない
・栄養を摂取したり、エネルギーを生産したりしない
・自力で動くことはできない
・ウイルス単体は自力で増殖できない


菌は生き物、ウイルスは??(イメージ)

【インフルエンザは何故毎年流行するのか】
インフルエンザウイルスは、A型、B型、C型、D型の4種類に分けられている(ウイルスの構造(形態)の違い、遺伝子上の違い、免疫反応を起こさせる性質(抗原性)の違い、感染時の症状特徴(病原性)の違い)。主に人間に感染し流行を起こすのは、A型とB型のウイルスである。A型は人間以外に、豚、馬などの哺乳類やカモ、鶏などの鳥類に感染し、B型とC型は主に人間のみ、D型は家畜のみ感染する。
中でも特に大量の感染者を出し、しばしば大流行を引き起こすウイルスがA型である。A型ウイルスも何種類かに分類することができる(A型ウイルスの「亜型注4」と呼ぶ)。ウイルス粒子の表面には突起があり、そのうち16種類ある突起のHA(ヘマグルチニン:赤血球凝集素)と、9種類のNA(ノイラミニダーゼ:酵素の一種)という突起の組み合わせによって亜種を決めている(16×9=144種類の亜型が存在しており、ヘマグルチニンとノイラミニダーゼの種類によってHとNの番号が付けられる。例:A/H3N2(A香港型)やA/H2N2(Aアジア型)など)。

注4
亜型(subtype)とは、型の下位に位置する分類群。サブタイプ。例えば、血液型(ABO型式)の分類で、赤血球にAやB抗原があっても、その量が少ない血液型が存在し、通常の血液型検査ではABO血液型がはっきりと分からなかったり、あるいはオモテ検査(赤血球の抗原検査)とウラ検査(血漿中の抗体検査)の結果が一致しなかったりすることがあるため、亜型検査によって更に分類する。


インフルエンザウイルス(イメージ資料:島根県庁)

実際に確認されているA型インフルエンザウイルスの亜型は126種類と、ハイブリッド種とノイラミニダーゼ欠損のN3H-亜型も確認されている。
A型インフルエンザウイルスの構造は常に変化を繰り返している(変異)。変異には2種類あり、「連続抗原変異(=小変異)」と、「不連続変異(=大変異)」と呼ばれている。変異を常に繰り返すということは、つまりインフルエンザウイルスの表面にあるHAとNAは、同じ亜型でも 抗原性が変化し続けるということで、一度感染したヒトであっても人間の免疫機構(抗体)から逃れることとなり、ワクチンは効かなくなる。従って、A型インフルエンザは毎年流行するのである。連続抗原変異は所謂マイナーチェンジであり、不連続変異はフルモデルチェンジである。マイナーチェンジはウイルスの病原性に毎年大きな変化はないが、10年から40年に一度起こる不連続変異はHAやNAが全く違う別の亜型に置換してしまうこともあり、この場合、ウイルスの病原性も大きく変化するため、このとき現れる新しいインフルエンザウイルスに対する抗体を人間は持っていないため、ワクチンの開発が間に合わず、感染が拡大して大流行(パンデミック)を引き起こすのである。

~過去に起こったパンデミック~
20世紀に世界的な大流行(パンデミック)を起こした新型インフルエンザは、大正7~8(1918~1919)年のスペインインフルエンザ(原因ウイルスはA(H1N1)亜型)、昭和32~33(1957~1958)年のアジアインフルエンザ(原因ウイルスはA(H2N2)亜型)、昭和43~44(1968~1969)年の香港インフルエンザ(原因ウイルスはA(H3N2)亜型)の3タイプ。このうちスペインインフルエンザによる死亡者数は全世界で2000~4000万人と言われ、日本でも約40万人の犠牲者が出たと推定されている。
今世紀に入ってからは、平成21~22(2009~2010)年に新型インフルエンザ(原因ウイルスはA(H1N1)pdm2009亜型※pdmはパンデミックの意味)が発生している。これら全て、それまで人間には無かったウイルスが突然流行したためパンデミックが起こったのである。
しかし、これらのインフルエンザは、パンデミックの結果、多くの国民が免疫を持つようになり、現在では季節性インフルエンザとして流行しても、特別に取り扱われることはない。

参考・塩野義製薬:病気の知識・インフルエンザ


今から100年前にパンデミックしたスペイン風邪(資料:共同通信)

【新型コロナウィルスとインフルエンザとの関係は】
現在、中国武漢市を中心に世界中に蔓延した新型コロナウィルス(2019-nCOV)だが、コロナウイルスはそもそも4種類が風邪のウイルスであり、珍しいものではない。他方、コロナウイルスには動物から感染する重症肺炎ウイルス2種類が確認されている。ひとつは2002年に中国広東省で発生し、2002年11月から2003年7月の間に30を超える国や地域に拡大して、疑い例を含む患者8,069人、うち775人が重症の肺炎で死亡したのがキクガシラコウモリが自然宿主であると考えられているSARS-COVである。もうひとつは2012年にサウジアラビアで発見され、27カ国で2,494人の感染者がWHOへ報告され(2019年11月30日時点)ているMERS-COVで、そのうち858人が死亡した。
コロナウイルスのウイルス学的特徴は、表面エンベロープ(ウイルス表面の脂質性の膜)上に突起があり、形が王冠“crown”に似ていることから、ギリシャ語で王冠“corona”という名前が付けられた。ウイルス学的には、ニドウイルス目・コロナウイルス亜科・コロナウイルス科に分類される。
ウイルスにはエンベロープを持つものと持たないものがあるが、コロナウイルスを含めエンベロープを持つウイルスは、アルコールで失活するという特徴と、変異を起こしやすいという特徴がある(防衛医科大防衛医学研究室)。上述した重症肺炎ウィルスのように、突然変異を起こしたり動物から感染したりすることによって、重大な被害をもたらすことがあり、今回の2019-nCOVもその類であると考えられているが、変異の経緯やヒトへの感染原因は現在(2020年2月11日)不明である。ヒトからヒトへの感染経路は、主に飛沫感染と接触感染で、空気感染の可能性は少ない。

毎年流行するインフルエンザであるが、今年に限っては少し様子が異なっている。
昨年秋に、「過去20年で2番目に早く流行入り」したと言われる今年のインフルエンザだが、今のところ大きな流行には至っていない。
インフルエンザの流行は、近年、1月下旬ごろに一日当たりの外来患者数平均が警報レベルの30人を超え、2月に入って徐々に減っていく傾向にある。だが、今シーズンのピークは今のところ昨年12月末で、全国約5千の医療機関から報告された患者数の平均は23.24人/day。その後、減少傾向にある。2月7日に国が公表した2020年第5週(1月27日~2月2日)の患者数は14.11人。第5週の時点で比べると、2018年の54.37人、19年の43.24人より大幅に少なく、ここ10年で最も低いレベルだという。(朝日新聞)
また、厚生労働省でも、インフルエンザの患者数が今年1月27日から2月2日までの一週間で約7万人で、ピーク時の患者数が例年の半数となっている状況を受け、「新型コロナウイルスの影響で、手洗い、うがい、マスク着用など予防対策が広まっており、そのことがインフルエンザ対策にも効果的であることが患者数抑制に影響しているのではないか」と分析している。


ウイルスは付着して粘膜から感染する!(イメージ)

【インフルエンザの根絶は可能か!?】
毎年4月頃、厚生労働省は次のインフルエンザシーズンのワクチンの製造株決定を通知している。インフルエンザシーズンとは、毎年第36週から、翌年の第35週までの1年間を指す(9月~翌年8月末)。
「株」というのは、ウイルスのことを意味する。ワクチン製造には、敵となるウイルスそのものを使う必要があるので、ワクチンの製造株=シーズン中の流行株の代表選手を使用する。しかし、実際にその年の冬にはやる型は完全には予想できないために、ヒト社会で流行る「A型2種類とB型2種類の全てを含んだワクチン注5」が使われる。
毎年2月頃、WHOの世界会議で次のシーズンの北半球で使うインフルエンザワクチン株を決める。シーズン真っただ中にある北半球諸国で次に主流となることが予想される流行株を見つけ出し、次シーズン向けのワクチンとして推奨している。しかし、ワクチン株1つを見つけるためには、世界中の数千株の流行ウイルスをチェックする必要があり、それが本当にワクチンとして適切であるか、増殖性なども見極める必要がある。(国立感染症研究所インフルエンザウイルス研究センター長・小田切博士)

注5
2018~19年シーズンを例にとれば、以下の混合ワクチンが製造された。
・A/Singapore/GP1908/2015(IVR-180)(H1N1)pdm09(A型シンガポール)
・A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016(IVR-186)(H3N2)(A型シンガポール)
・B/Phuket/3073/2013(山形系統)(B型プーケット)
・B/Maryland/15/2016(NYMC BX-69A)(ビクトリア系統)(B型メリーランド)

資料:国立感染症研究所


ワクチンは毎年違う(イメージ)

インフルエンザウイルスの遺伝子構造(ゲノム)はRNA(リボ核酸)である。人間の細胞の遺伝子構造はDNA(デオキシリボ核酸)で、DNAが主に核の中で情報の保存・蓄積を行うのに対し、RNAはその情報の一時的な処理を行う。RNAはDNAに比べて不安定な構造であるため、その役割の違いも相まってDNAよりも合成・分解の頻度が高くなっている。従ってインフルエンザウイルスは進化(変異と変化)のスピードが速く、同じ型のウイルスが持続することはなく、人間の免疫機構は追い付かない。

2018年2月23日、抗インフルエンザウイルス薬「バロキサビル マルボキシル(商品名ゾフルーザ錠10mg、同錠20mg)」の製造販売が承認された。インフルエンザウイルスは、感染した細胞内で遺伝子を複製し、増殖・放出することで他の細胞に感染を拡大するといわれている。現在、インフルエンザウイルス感染症に対する治療薬として、主にヒトA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ(インフルエンザウイルス表面の抗原決定基)を選択的に阻害することで、感染細胞の表面から増殖されたウイルスが別の細胞へ拡散することを防ぐ「ノイラミニダーゼ阻害薬」がある。具体的な薬剤としては、経口製剤のオセルタミビル(タミフル)、吸入製剤のザナミビル(リレンザ)、ラニナミビル(イナビル)、注射製剤のペラミビル(ラピアクタ)が臨床使用されている。しかし、このバロキサビル マルボキシルは、細胞内でのウイルス遺伝子複製に必須となる酵素(RNAポリメラーゼ)の働きを抑えることで、その増殖を防ぐことができるという。つまり、インフルエンザウイルス特有の酵素であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼ※1の活性を選択的に阻害し、ウイルスのmRNA※2合成を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。(参考:日経メディカル)
※1 ヌクレアーゼ:核酸分解酵素
※2 mRNA(メッセンジャー・リボ核酸):タンパク質の設計図となるRNA。細胞の中で遺伝子(DNA)からの転写によって作られる


バロキサビル マルボキシルの作用機序(資料:塩野義製薬2015報告書)

ゾフルーザが酵素部分に直接作用することで、ウイルスは子孫を残せなくなる。つまり、それ以上伝染できなくする。しかし、これはワクチンのような予防薬とは違い、あくまで発症してからの治療薬である。それでも、体内で発症してからウイルスを根絶できるのは画期的だ。
結局、空気中に浮遊するウイルス自体をなくすことは出来ないのであって、どんな新薬にも一定の割合で自発的に抵抗性を示す「耐性ウイルス」は出現する。つまり、ゾフルーザにも、抵抗性を示すウイルスが出てくるかも知れない注6。(前出・小田切博士)

注6
国立感染症研究所2019年3月18日迄の分析では、ゾフルーザが投与されたA香港型のインフルエンザ患者30人のうち、22人から耐性ウイルスが検出され、調査件数は多くないものの、その割合は73%に上ることが分かった。A香港型インフルエンザ患者に投与した場合、耐性ウイルスは12歳以上ではおよそ11%、12歳未満の子どもではおよそ26%で検出され、耐性ウイルスが比較的、出やすい傾向があることは臨床段階からわかっていたが、これほどの高い割合で耐性ウイルスが検出されるとは考えられておらず、今後の耐性ウイルス対策が待たれるところである。(2019.4日本感染症学会)

人間とインフルエンザウイルスのイタチごっこは、令和の時代にも当面続きそうである。